質譜技術的快速發展和應用有目共睹。學物理出身、從事科學研究的質譜學者會做出什么樣的選擇？數年前在北京質譜年會上，第一次聽聶宗秀的報告時就印象深刻，用離子阱質譜測定數百兆分子量的大顆粒的工作讓人耳目一新。如果說探索高質量極限的工作還不夠引人注意，那么用MALDI測定那些以前不能測定的納米顆粒，最終對生物組織內的納米顆粒進行成像的工作，則得到大家的認可，該工作不僅發表在Nature Nanotech.上，而且由雜志社撰文在同期的“新聞視角”中進行了專欄評論，被Chem. Res. Toxicol.選為“研究亮點”，入選2016年Nature Nanotech.雜志10周年專刊。同時，該工作也是中國學者發表的比較有影響的質譜成像工作之一。不久前，采訪了中科院化學所聶宗秀研究員，他詳解了自己在探索質譜測定超大分子、小分子兩端極限的工作，以及前沿的MALDI質譜成像工作，希望對所有關注質譜及其應用的讀者有啟發……

探索質譜兩極限：生物分子大顆粒質譜和MALDI高通量分析小分子

聶宗秀研究員首先簡介了自己的主要研究工作：用于分析超大分子量顆粒的離子阱質譜；MALDI質譜及質譜成像的研究。

2005-2007年，在臺灣中央研究院原子與分子科學研究所做博士后時，聶宗秀跟隨張煥正教授研究分析大分子量顆粒的離子阱質譜。商用質譜測量顆粒的粒徑范圍一般小于10 nm，無法分析超過10 nm粒徑或100萬Dalton分子量的顆粒。而分析>10 nm、>100萬Dalton的大分子顆粒在生命科學、環境科學和材料科學領域都有重要的應用。在導師指導下，聶宗秀和導師設計了特殊的離子阱質譜，通過對完整顆粒的電離測量，可以研究單個完整的細胞、細菌和病毒。

在臺灣還因為另一個課題接觸了MALDI，但發現當時MALDI都是分析蛋白，沒辦法分析小分子。2007年聶宗秀到普渡大學Graham Cooks教授實驗室從事博士后研究，主要工作是搭建一臺離子軟著陸質譜儀及一些小型化質譜。軟著陸質譜儀可使粒子帶電后，軟軟地著陸在一個表面上，離子不會碎裂。2009年聶宗秀到中科院化學所后繼續開展顆粒質譜儀和MALDI的研究工作。

帶著以前的疑問，聶宗秀開始對MALDI深入研究。第一個興趣點是：MALDI顯然是高通量的方法，但目前主要用于分析檢測蛋白質等大分子，因為在MALDI分析小分子時常存在嚴重的基質干擾，因此這種高通量的方法無法有效分析小分子，有人甚至說“用高通量的MALDI分析小分子是高射炮打蚊子”。聶宗秀卻認為，用MALDI高通量分析小分子大有可為。這是因為，尋找癌癥的生物標志物方法有三個層次，首先是尋找變異基因，其次是用蛋白質組學方法。而第三個層次是：蛋白質組學變化后，其小分子代謝物也進一步發生變化，這就是代謝組學的研究層次。代謝物都是小分子，所以課題組想從小分子的角度研究癌癥的早期發展和代謝標志物。用MALDI做代謝組學分析時面臨的一大難題就是沒有合適的小分子基質。聶宗秀課題組2012年發表多篇文章，介紹其發現的適合于小分子分析的MALDI新基質。迄今，課題組已發展了十余種小分子新基質，這些成果為第二步研究——高通量質譜成像奠定了工作基礎。

質譜成像：無標記多組分 知其然并知其所以然

首先，聶宗秀為我們普及了一些質譜成像的背景知識。

1997年，范德堡大學（Vanderbilt University）的Richard Caprioli等首次報道質譜成像的工作。成像的方法很多，應用最廣泛的是得過Nobel獎的熒光成像。熒光的優點是靈敏度非常高，但需要標記，通過跟蹤標記分子來間接測量目標物。如果標記分子脫落，可能會對結果造成錯判或誤判。質譜成像最大的優點就是免標記，另一大優點是多組分同時測量，第三個優點是“知其然并知其所以然”，這是其它任何技術都做不到的。每個分子都有一個特異性指標即分子量，質譜在獲得成像的同時，測定了成像區域各分子的分子量，并可通過碎片譜MS/MS獲得更多豐富的結構信息。

打個比方來說，照片反映了光的強弱，是光在二維空間的分布；而質譜成像反映了物質的強弱，是物質在二維空間的分布。迄今化學家合成了2300多萬種物質，用質譜成像可以區分各種不同物質的分布，這是“知其然并知其所以然”，哪些區域成像強度高，是什么分子造成的，都能分析得清清楚楚。